W marcu 2014 roku podaliśmy pierwszą dawkę. Sandra dostała kryptonim "Pacjent 1". Tym razem wybraliśmy inny inhibitor GnRH. Działał tak samo, ale po każdym następnym podaniu dłużej. Ten lek zazwyczaj stosowany jest w wysokich dawkach u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego. Byłam ostrożna z dawkowaniem i przed rozpoczęciem terapii dokładnie zbadałam Sandrę, żeby się upewnić, że wszystko inne w jej ciele jest jak należy. Kilka dni później pobraliśmy próbki krwi. Pytania były takie same jak przedtem: czy układ odpornościowy reaguje na hamowanie GnRH? Czy próbki pokazują ograniczenie stanu zapalnego? Zapalenie mierzymy przy użyciu czegoś, co nazywa się białkiem C-reaktywnym, w skrócie CRP. Im silniejsze zapalenie, tym wyższe wyniki. Zanim podaliśmy lek pierwszy raz, poziom CRP wynosił u niej 55. To dużo. Dla osób bez stanu zapalnego norma to poniżej 5. Ja sama zmierzyłam to u siebie raz w życiu, miałam ciężką grypę i nie mogłam pracować. CRP wynosiło wtedy 25. Mówi to sporo o stanie zapalnym, jaki panuje w ciałach tych pacjentów.*
- Niemożliwe - powiedziałam do siebie cicho, kiedy otrzymałam wyniki. CRP na początku przekraczało 50. Teraz spadło do mniej więcej 20. W ciągu tylko kilku dni. Sprawdziłam jeszcze raz. Tak jest, wszystko się zgadza. Ciekawe, że liczby na ekranie komputera były jedną z niewielu rzeczy, które działały na moje gruczoły łzowe. W tych decydujących chwilach ujście znajdowała cała nagromadzona presja. Tak silny spadek w jedynie kilka dni nie może przecież być przypadkiem?
- Bóle niemal całkowicie ustąpiły - powiedziała Sandra, kiedy przyszła na kontrolę. Opowiadała o tym, że sztywne, poranne ciało, tak typowe w RZS, zastąpiło coś znacznie bardziej miękkiego. Skończyły się poranne godziny, w których trzeba było przez długi czas uruchamiać stawy. Widziałam na własne oczy, jak z jej stawów znikła opuchlizna, jak topniejący wiosną śnieg. Niedługo później mogła już więcej pracować, powróciła jej energia.
W kwietniu wysłałam e-mail do Andersa z Inven2. "Znakomite wieści", zaczęłam. "Pierwsza pacjentka, która dostała antagonistę GnRH trzy tygodnie temu, ma bardzo ciekawe wyniki", pisałam dalej. Tego samego dnia poziom CRP wynosił u niej 18. Tak niski nie był od trzech lat.
Po przyjmowaniu leku przez pewien czas Sandra przesłała mi wyniki badania krwi wykonane u lekarza rodzinnego. Na teczce przyklejona była żółta karteczka, na której napisała, że wyniki są dobre. "Działa!" - zakończyła.
Wyniki pierwszej testowej pacjentki przekroczyły wszelkie oczekiwania. Trudno było uwierzyć, że to prawda. Musiałam się upewnić, że przypadek nie zrobił mi psikusa. Mogło się przecież zdarzyć, że akurat u tej pacjentki zdarzył się lepszy okres i że nie ma to nic wspólnego z terapią. Czy lek będzie równie dobrze działać u innych?
Z łóżka na rower
Na porannym spotkaniu w Betanien Hospital słuchałam z zainteresowaniem dyskusji lekarzy o pacjentce, z której chorobą się zmagali. Była na oddziale regularnym gościem. Kobieta, która wypróbowała wszystkie leki, ale u której nie udawało im się uzyskać stabilnej poprawy. Teraz była hospitalizowana, aby można jej było podawać dożylnie wysokie dawki kortyzonu, co robimy, gdy pacjent jest w na tyle złym stanie, że potrzebuje impulsu, by powrócić do życia. Była ona klasyczną oporną na leczenie pacjentką z RZS, u której działanie szeregu leków trwało jedynie krótki czas, po czym znów stan jej się pogarszał.
- Czy możemy wypróbować na niej inhibitor GnRH? - zapytałam. Jeden z lekarzy spojrzał na mnie dziwnym wzrokiem. - Jeśli chcesz wykazać, że lek działa, niezbyt mądre będzie próbowanie go akurat na tej, na którą raczej nic nie działa - odpowiedział.
- Jeśli inhibitor GnRH jest wart zainteresowania, to musi wprowadzać coś nowego i być może działać na pacjentów, którzy dotarli do ściany z powodu braku leków - argumentowałam. Pacjenci ci potrzebowali prawdziwej, nowej możliwości. Byłam gotowa zaryzykować.
- No cóż, bardzo proszę, powodzenia - powiedzieli mi. W ten sposób ponownie spotkałam Marit.
Szpital był pełny, leżała więc na korytarzu, w jeszcze gorszym stanie niż przy poprzednim spotkaniu. Wtedy odmówiła uczestnictwa w pierwszym badaniu. Wyjaśniłam, że testujemy właśnie na kilku pacjentach lek przez dłuższy czas. Tym razem nie ma możliwości otrzymania placebo. Czy chciałaby spróbować? Marit natychmiast potwierdziła.
- Nie miałam wątpliwości, że chcę spróbować. Miałam dosyć chorowania - mówi dziś Marit.
Zaczęła w maju. Była znana jako "Pacjent 2".
Kiedy otrzymała pierwszą dawkę, była w bardzo złym stanie. Nie mogła zwlec się z łóżka przed południem, nie była już w stanie prowadzić samochodu i miała ogromne bóle. Bardzo się pilnowałam, żeby niczego jej nie obiecywać i opowiedziałam, że jak dotąd przetestowaliśmy długookresowe leczenie na tylko jednym innym pacjencie. Sama opowiedziała, jak przebiegły kolejne tygodnie. Pierwsze sygnały pojawiły się po tygodniu.
- Poczułam, że w moich rękach coś puściło - mówi Marit. Potem mogła normalnie chodzić po schodach, a nie męczyć się, wdrapując po jednym stopniu. Sama wiązała sobie sznurowadła i znów mogła kroić chleb. - To po takich rzeczach można zauważyć poprawę. Nie przeszłam od razu z łóżka do podskakiwania, ale codziennie czułam poprawę - mówi.
Dwa tygodnie po pierwszej infuzji napisałam e-mail do Andersa z Inven2. "Pacjentka 2 zadzwoniła z wynikami badań krwi", zaczęłam, zanim opisałam, jak agresywna jest jej choroba. "Próbowała większości terapii, z początku bałam się na niej spróbować, bo tak ciężko choruje", kontynuowałam.
Wyniki badań krwi były równie przekonujące jak u pierwszej pacjentki. Wartość CRP spadła z 44 do 21. Drugi test, który wykorzystujemy do pomiaru stanu zapalnego, to opad - był on na poziomie zdrowej osoby. Efekty, jakie stwierdziłam u tych dwóch pierwszych pacjentek, były znacznie bardziej imponujące niż to, co zobaczyłam podczas badania, w którym podawaliśmy leki tylko przez pięć dni.
(...)
Miałam więc możliwość przyglądania się dwóm nieprawdopodobnym historiom pacjentek w ciągu jedynie kilku miesięcy. Wraz z Jorundem i Andersem dyskutowaliśmy o tym, co robić dalej.
- A co z tymi hormonami u mężczyzn, jak to będzie na nich działać? - zapytał Jorund na jednym ze spotkań.
- Ty masz jądra, tak? - zażartowałam. W końcu to nie tylko kobiety mają hormony płciowe. Pytanie jednak było w najwyższym stopniu interesujące. Czy ten lek działa na mężczyzn? I czy może pomóc również w innych chorobach autoimmunologicznych?
Potrzebowaliśmy do testów mężczyzny. To wtedy poznałam Jana. Kiedy urodził się w roku 1941, nie wymyślono jeszcze słowa "autoimmunizacja". Ponad czterdzieści lat musiało upłynąć, zanim ktokolwiek powiedział, dlaczego od dzieciństwa choruje. Jego historia pokazuje, jak ciężkie jest życie wielu pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi.
"Tylko starzy ludzie zapadają na RZS"
Pierwszy raz spotkałam go na korytarzu Betanien Hospital. Był wtedy wykończony po długim okresie zaostrzenia choroby i nie trzeba go było namawiać, kiedy zapytałam, czy chce wypróbować eksperymentalny lek. Jan odpowiedział, że zgodziłby się odrąbać sobie rękę, gdyby ktoś mu powiedział, że od tego poczuje się lepiej. W tym czasie wyjście z łóżka rano zajmowało mu godzinę, a schody do mieszkania na pierwszym piętrze stały się Mount Everestem pokrytym matami nabijanymi gwoździami.
- Wyobraź sobie, że ucięłaś sobie nogi i chodzisz na kikutach, tak to się czuło - mówi dzisiaj. Kiedy Jan zwlókł się w końcu z łóżka dzięki pomocy partnerki i usiadł na krześle na werandzie, gapił się z tęsknotą w kubek z kawą. Nie był już w stanie go podnieść.
Jan odwiedza szpitale od całych dziesięcioleci. Był świadkiem pojawiania się i znikania kolejnych terapii, pochłaniał tabletki i siedział w korytarzu z kroplówkami zawieszonymi na stojaku. Był pacjentem w Betanien, kiedy jedyną dostępną terapią były kąpiele w wielkich, sosnowych baliach.
- Leżeliśmy tam, a parująca woda zabarwiała nam ciała na czerwono, a kiedy stygła, dwie panie dolewały wrzątku - mówi. Przez ponad siedemdziesiąt lat walki z chorobą ponosił nieustanne porażki w starciach ze służbą zdrowia. Nie jest to rzadkie u pacjentów cierpiących na choroby, o których wielu lekarzy niewiele wie. Wciąż jeszcze postawienie diagnozy często trwa długo, a wiele osób opowiada o nieufności ze strony służby zdrowia, która przecież istnieje po to, by pomóc ludziom przechodzić przez ciężkie chwile. Według amerykańskiego badania niemal połowa pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi otrzymuje opinię chronicznych obiboków. Lekarze niekiedy nie znajdują wyraźnych odpowiedzi po wykonaniu zwykłych badań, łatwo jest w takich sytuacjach przepchnąć odpowiedzialność na samych pacjentów. Diagnostyka to często długotrwały proces. A ludzie żyją podczas niego w niepewności. Co więc dolegało Janowi?
(...)
Jan miał chorobę Bechterewa. Silne stany zapalne, które lokują się przede wszystkim w stawach kręgosłupa, ale kiedy choroba pojawia się w dzieciństwie, atakuje często inne duże stawy, takie jak biodra i kolana. Wiele osób funkcjonuje w miarę normalnie, inne jednak chorują ciężko. Mimo że przyczyna choroby Bechterewa jest nieznana, uważamy, że chodzi o reakcję autoimmunologiczną. Jest to jedna z najczęściej występujących chorób autoimmunologicznych. W Norwegii dotyka nieco poniżej 1 procenta ludności, około 40 000 osób. Jest to jeden z niewielu przykładów choroby autoimmunologicznej, która woli mężczyzn.
Choroba Bechterewa preferuje również mieszkańców krajów północnych. Jeśli do nich należysz, prawdopodobieństwo zapadnięcia na nią jest w twoim przypadku dwa razy większe niż w przypadku południowców. Lapończycy są jeszcze bardziej na nią narażeni, podczas gdy Afrykanie chorują bardzo rzadko. Ma to związek z genami. Niemal wszystkie osoby cierpiące na tę chorobę mają gen oznaczany jako HLA-B27. Występuje częściej u mieszkańców Północy niż Południa, a jeszcze częściej u Lapończyków. U ludności wielu krajów afrykańskich niemal się nie pojawia.
Czy oznacza to, że ta choroba jest w groźny sposób dziedziczna? Nie jest to takie proste. Gen HLA-B27 ma 10 procent z nas, o wiele więcej niż osób chorujących na Bechterewa. Zdecydowana większość osób z tym genem przechodzi całe życie bez ataku komórek odpornościowych na ich stawy. Jest to kolejny przykład delikatnej interakcji między materiałem genetycznym a środowiskiem. Również tutaj istnieje środowiskowy czynnik wyzwalający, który decyduje o tym, czy się zachoruje, czy nie.
Dla Jana uzyskanie wreszcie odpowiedzi na najważniejsze pytanie w jego życiu, kiedy miał już ponad czterdzieści lat, było wielką ulgą. Pech polegał na tym, że niewiele można było mu zaoferować, jeśli chodzi o leczenie. Najważniejsza jest aktywność fizyczna, a tym i tak zajmował się przez całe życie, ciężko pracując. Przez lata, zanim go spotkałam, wypróbował różne leki nie znajdując niczego, co by naprawdę działało. Skończyły mu się możliwości.
Pierwszą dawkę leku podałam Janowi jesienią 2014 roku. Podobnie jak w przypadku pacjentek z RZS, coś zaczęło się dziać bardzo szybko.
- Poczułem poprawę, ale nie chciałem wierzyć. Bałem się rozczarowania kolejnym lekiem -mówi dzisiaj. W końcu powiedział, że coś się dzieje. Bóle zelżały, a ruchomość powróciła. Jan chorował również na wrzodziejące zapalenie jelita grubego, przewlekłą chorobę zapalną jelita. Tu też się poprawiło, a próbki pokazały, że zapalenie znacząco się uspokoiło.
- Nigdy wcześniej nie poczułem takiego rodzaju poprawy po przyjmowaniu leków - przyznał mi się. Wkrótce mógł zejść po schodach z mieszkania i przynieść z powrotem gazetę. Jeździł bez problemu samochodem do miasta. A w ciepłe poranki na werandzie z uśmiechem podnosił do ust kubek z kawą.
Być może inhibitory GnRH mogą działać na więcej chorób niż tylko RZS? I również na mężczyzn.
Nowe choroby do testu
Przetestowaliśmy lek na kilku pacjentach. Większość miała RZS, ale były też osoby z chorobą Bechterewa, twardziną układową i toczniem. Niektórzy z pacjentów mieli dodatkowe diagnozy, w których głównym problemem był stan zapalny, na przykład łuszczycę i zapalenie jelit. Dzięki temu mogliśmy przy okazji obserwować, czy poprawia się ich stan w kwestii tych objawów. Dodatkowo współpracowaliśmy z neurologami, aby przetestować lek w stwardnieniu rozsianym. Udział w próbie mogli wziąć wyłącznie pacjenci, którzy nie mieli żadnych innych możliwości leczenia.
Szczególne wrażenie zrobił mężczyzna cierpiący na toczeń. Ta zapalna choroba może uderzać w całe ciało i dawać objawy z wielu organów. Najczęściej chodzi tu o skórę, stawy, nerki, krew i układ nerwowy. Toczeń to po łacinie "lupus", a więc wilk. Nazwa ta ma kilkaset lat, a wzięła się od tego, że klasyczna wysypka na twarzy pacjentów przypomina ugryzienie przez wilka.
Dziewięć na dziesięć osób z toczniem to kobiety, ale gdy choroba dotyka mężczyzn, to często uderza mocno. Ten pacjent przychodził do kliniki bólu w szpitalu ze względu na ogromne cierpienie. Dodatkowo miał problemy z chodzeniem z powodu zapalenia naczyń krwionośnych w stopach.
(...)
Mimo że wielu pacjentów z toczniem żyje długo i szczęśliwie, jest to wciąż choroba potencjalnie groźna dla życia. A tego mężczyznę dotknęła bardzo mocno. Skończyły nam się możliwości i uznaliśmy, że przetestowanie inhibitora GnRH będzie etycznie uzasadnione.
Po kilku miesiącach leczenia pacjent wykupił sobie wycieczkę do Polski i znów normalnie chodził. Przy użyciu leków zwykle stosowanych przy toczniu średnia jest taka, że pacjenci odczuwają poprawę o mniej więcej 60 procent po roku. W tym przypadku punkt ten pacjent przekroczył po czterech tygodniach. Wielu pacjentów z toczniem ma kłopoty z nerkami, tak jak w tym przypadku, jednak w ciągu kilku tygodni próbki z nerek dawały normalne wyniki. Choroba wywołała u tego pacjenta również wiele brzydkich ran, które teraz stopniowo znikają. Nie tylko poczuł się lepiej, zauważyliśmy też, że analizy próbek wskazują na zmniejszenie stanu zapalnego.
(...)
Zajmowaliśmy się leczeniem eksperymentalnym. Nie było to prawdziwe badanie, musieliśmy więc traktować wyniki z dużą rezerwą. Pacjenci pokazali nam jednak, że coś się dzieje - coś, co należy zbadać. W kontaktach z koncernami farmaceutycznymi nie zanotowaliśmy jednak większych postępów. Firma Inven2 dyskutowała o sprawie z wieloma z nich, ale z różnych powodów nie udało nam się nawiązać współpracy. Wiedziałam, że w Inven2 ciężko pracują, byłam jednak sfrustrowana tym, że sprawy stanęły w miejscu. Musieli stwierdzić, że im się naprzykrzam, bo wielokrotnie dzwoniłam wieczorami i w wolne dni z wszelkiego rodzaju pytaniami. Teraz znów zadzwoniłam, żeby zawracać im głowę.
- Próbowaliśmy, Anito. Żadna z dużych firm nie jest zainteresowana, nie możemy więc zajmować się tylko tym - powiedzieli ludzie z Inven2.
- OK - odrzekłam. Niewiele więcej było do powiedzenia.
Wyszłam na balkon. Padał deszcz. Po głowie błąkały mi się obrazy pacjentów uczestniczących w teście. Na moment powróciłam do sypialni mamy w Liverpoolu. Słuchałam rytmicznego sennego oddechu, mówiącego, że ma kilka godzin przerwy od bólu.
Nie byłam gotowa, by się poddać.
*Fragmenty książki "Tajemnice odporności" autorstwa Anity Kass oraz Jorgena Jelstada, tłumaczenie: Witold Biliński.
Doktor Anita Kass. Ur. 1979. Norweska lekarka i naukowiec, od lat prowadzi badania nad układem immunologicznym.